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水蛭素的應用發展與前景

   日期:2015-05-23     浏览:1132    評論:0美妙的乱肉沉沦目录txt    
核心提示:水蛭素的重組由于水蛭素具有重要開發價值,而水蛭的來源有限,故國內外醫藥界均著重研究通過基因工程獲得重組水蛭素。1986年後,
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由于水蛭美妙的乱肉沉沦目录txt素具有重要开发价值,而水蛭的来源有限,故国内外医药界均着重研究通过基因工程获得重組水蛭素。1986年后,重組水蛭素已在大肠杆菌和酶母中分别表达成功,与天然水蛭素相比,重組水蛭素在第63位氨基酸(酪氨酸)上未硫酸酪化,活性略低,其余性質基本相同。在治療的劑量下靜脈注射無毒副反應。現國外一些大的生物技術公司對水蛭素己進入多方面的臨床研究。有關水蛭素類多肽的專利,每年公布的數量至少在十多項以上,包括水蛭素類似的多肽,研究論文每年總在數十篇以上。1998年底重組水蛭素药物在德国正式上市,1999年英國批准上市,己注冊的國家有美國、歐洲、澳大利亞、新西蘭、南非等10多個國家。

水蛭素在使用過程中血清半衰期太短,難以發揮抗栓效果。美國一研究機構將水蛭素與PEG一起加工成爲耦合體制劑後可大大延長水蛭素的血清半衰期從而提高其在體內的抗血栓生成效果。

水蛭素的研究

我们对重組水蛭素基因工程作了大量系统的研究,具有坚实的技术基础。我们从国内养殖的医用水蛭中克隆出水蛭素的cDNA進行測序,並合成了大腸杆菌偏愛密碼子的水蛭素基因,構建了分泌型大腸杆菌表達載體,優化表達條件,獲得高效表達,産物直接分泌至跑外,大大簡化了下遊工程。我們根據水蛭素的特性,設計了適合大規模生産的低成本的分離純化新工藝,無需高效液相層析或反相層析,只經三步純化,即獲得電泳純的産品。

水蛭素技術的發展前景

心血管系统疾病和肿瘤是主要危害人类健康的两大类病害,防治这两大类疾病的药物是新药研制的重点。水蛭在破血、逐瘀、通经、消症等方面的疗效已为我国数千年中医实践所证明,重組水蛭素在抗凝消栓以及配合肿瘤化疗和放疗上的作用也为国外临床所证明。注射针剂的要求较高,将重組水蛭素类多肽药物取代水蛭或作为中成药的添加成分,估计至少可获得上亿元的经济效益。随着临床试验的扩大,它将可以用于更多的疾病的防治,发展前景十分广阔。

水蛭素國內外同類技術比較

表達水平,純化工藝,産品質量與國外水平相當,某些技術指標超過國外,成本比國外低。

在美国,药用重組水蛭素每毫克6美元。我國生産的成本低,如果每毫克降至人民幣6元,广大患者就有可能承受得起。国外重組水蛭素都采用针剂,我们正在研制口服剂型,口服无疑更易被病人接受,成本也可更多降低。尤其是它可以拓宽使用的范围,用于各种血栓病的防治,或作为有关药物的主要成分或添加成分,可开发更大的市场。

水蛭素的市場狀況及需求分析

在医药市场上,抗栓药物的需求与日俱增,但由于天然水蛭来源有限,各国医药界都将注意力集中在重組水蛭素的开发上。美国、法国、瑞士、德国、英国、日本十多家生物技术公司和医院都在临床应用或研究重組水蛭素类多肽抗栓药物治疗血栓疾病的范围和疗效。1998年底,德国首先上市重組水蛭素药物。1999年英國也獲批准上市。

中国具有心血管疾病药物和肿瘤药物的巨大市场,水蛭素又是传统中药,因此重組水蛭素开发前景十分看好。

據估計,每年共需300500公斤。

國際上常用肝素作爲抗凝藥物,這類抗凝藥物的使用已有60多年曆史,需用量逐年增加。美國70年代每年就有1000萬病人使用肝素,大部分是手術後預防血栓的形成。僅美國肝素的年用量就超過9000億單位,約相當于6噸。研究表明,水蛭素在許多性能上都優于肝素,它用藥量小,不引起出血,也不依賴于內源性輔助因子。

随着临床研究的广泛开展,重組水蛭素的应用范围不断拓宽,它的需求也会日益增大。

水蛭素的優點

第一,水蛭素與水蛭肽抑制凝血酶的反應不需要抗凝血酶Ⅲ(AT—Ⅲ)作爲輔助因子,使其抗凝作用與量效關系更吻合,而且可在缺乏抗凝血酶Ⅲ的病人(如彌漫性血管內凝血)中使用。

第二,肝素不能滅活結和于血栓上的凝血酶。而水蛭素與水蛭肽則對循環中的和結合于血栓上的凝血酶都可以抑制。

第三,肝素會被激活的血小板釋放的血小板因子4(PTF4)或富含組氨基酸的糖蛋白等結合,水蛭素與水蛭肽則不受這些因素的影響。

第四,水蛭素與水蛭肽用于抗血栓治療,出血副作用較小,且無過敏反應和免疫原性無毒反應。

水蛭素的性質、結構及抗凝原理

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天然水蛭素是由6566個氨基酸殘基組成的單鏈多肽,分子量約爲7 000,能在極端的pH和熱條件下穩定存在。水蛭素的形狀類似蝌蚪,蝌蚪頭部是多肽的N,富含半胱氨酸(cys),半胱氨酸間相互作用形成3個二硫鍵(Cys6-Cys14,Cys16-Cys28,Cys22-Cys39)。使N末端結構緊密;蝌蚪尾部是含有多個酸性氨基酸和一個被磺酸化的酪氨酸(Tyr63)的多肽C末端。凝血酶(thrombin)是血液凝固和止血過程中的中心酶,它不但能剪切纖維蛋白原,將纖維蛋白原轉化爲纖維蛋白;還能激活其它的凝固血液的酶類,如凝血因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ和抗凝血酶蛋白C(Fenton,1981)等。凝血酶與大分子底物的相互作用取決于三個不同的區域:催化反應位點的初級結合位C(Magnusen,1971),鄰近催化位點的非極性結合位點AB(Brlinr and Shen,1977;Sonder and Fenton,1984)和負責凝血酶與纖維蛋白原專一性作用的陰離子結合位點(識別位點)R(Fenton et al.1989;Henriksen and Mann,1988)。水蛭素的N端能封阻凝血酶的活性位點,其疏水結構域與凝血酶的非極性結合位點(AB)互補,該非極性結合位點靠近凝血酶的催化中心。水蛭素C末端有6個酸性氨酸,能与带正电的凝血酶識別位點形成许多离子键。N端、C端兩個功能域以協同的方式結合到凝血酶上,在凝血酶的活性部位形成一個帽子,阻止底物的結合。

爲了更好地了解水蛭素結構對性能的影響,人們對于水蛭素的N端、C端和各位點做了大量研究,得出許多結論,爲水蛭肽的設計打了堅實的理論基礎。各種研究表明水蛭素C末端的10個氨基酸是必需的最小結構,C末端的最佳大小至少是12個氨基酸(Hir54-65),在这一序列中每個氨基酸都非常重要。几个疏水残基和酸性残基对于维持水蛭素C末端的功能非常重要。

水蛭素與制水蛭的區別

1.水蛭素,主要是從吸血水蛭的唾液中分離提純出來,具有抗凝,抗血栓功效的多肽物質,臨床常用于多重血栓性疾病的治療,可以消除血管阻塞,使血細胞解聚,血栓消散,促進微血管複通,消除脂肪肝,直接溶化血栓,消除動脈粥樣硬化,防止中風和再次中風,激活人體自身的溶栓功能,避免再次産生溶栓等.

2.制水蛭是將水蛭洗幹淨,晾幹,用滑石粉熱炒,炒至水蛭鼓起,篩去滑石粉,粉碎,就得到水蛭藥粉了,具有通經,破瘀消腫的功效,主要用于月經閉止,症瘕腹痛,蓄血,跌打損傷,淤血作痛,癰腫丹毒等症的治療.

從上述水蛭素和水蛭的功效美妙的乱肉沉沦目录txt來看,顯然水蛭素對中風的效果比制水蛭好.


 
 

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